Nguyễn Tài Tuệ đến với âm nhạc từ niềm say mê từ thời tuổi thơ. Ông mê mẩn với những điệu "ví dặm" những khúc hát "đò đưa" của quê hương. Năm 17 tuổi, Nguyễn Tài Tuệ rời quê hương ra đi với hy vọng đi theo con đường nghệ thuật.
Năm 1955, khi học hết cấp 3, Nguyễn Tài Tuệ ra Hà Nội. Cha muốn ông đi theo con đường văn chương để làm thầy giáo. Ông cũng theo học guitar do NSND Trọng Bằng dạy. Học được một thời gian, ông mới thấy âm nhạc là cái nghiệp của mình chứ không phải văn chương.
Nguyễn Tài Tuệ về làm diễn viên của Đoàn ca múa nhân dân Trung ương. Với sự dẫn dắt của nhạc sĩ Trọng Bằng, ông trở thành một giọng nam cao tham gia trong dàn hợp xướng cùng các nghệ sĩ Chu Minh, Quốc Hương, La Thăng, Mai Khanh…
Một thời gian sau đó, ông được cử lên công tác tại vùng Lao Cai, Hà Giang, Yên Bái. Chính những năm tháng này đã đem lại cho ông vốn sống, những hiểu biết quý giá về văn hóa của bà con các dân tộc vùng cao - chất liệu quý để sau này ông đưa vào nhiều ca khúc của mình như "Tiếng hát giữa rừng Pác Bó", "Xa khơi", Lời ca gửi Noọng", "Mùa xuân gọi bạn", "Suối Mường Hum còn chảy mãi"…
Đầu năm 1959, nhạc sĩ Nguyễn Tài Tuệ về Hà Nội công tác tại Ban nghiên cứu âm nhạc dân gian - tiền thân của Viện Nghiên cứu âm nhạc dân gian hiện nay. Năm 1963, ông về công tác ở Sở Văn hóa Quảng Ninh. Từ năm 1966 đến năm 1972, nhạc sĩ Nguyễn Tài Tuệ được cử đi học sáng tác âm nhạc bậc Đại học tại Nhạc viện Bình Nhưỡng (Cộng hòa Dân chủ Nhân dân Triều Tiên). Trở về nước, ông tiếp tục công tác ở Nhà hát Ca Múa Nhạc Việt Nam với tư cách là nhạc sĩ sáng tác và chỉ đạo nghệ thuật.
Ngoài ca khúc, ông còn viết một số tác phẩm khí nhạc, đặc biệt cho nhạc cụ dân tộc. Ngoài ra, ông còn viết phần âm nhạc cho múa và một số ca cảnh, tổ khúc dân ca. Về khí nhạc, ông có giao hưởng thơ “Những cánh chim cao nguyên”, “Kỷ niệm quê hương” (cello và piano). Ngoài ra, nhạc sĩ cũng dã xuất bản “Tuyển chọn ca khúc Nguyễn Tài Tuệ” và album riêng tác giả.
Cả đời tôi phấn đấu không mệt mỏi, ngay cả bây giờ khi đã ở tuổi cổ lai hy vẫn miệt mài với âm nhạc. Một nhạc sĩ phải duy trì được lòng yêu nghề bởi làm âm nhạc nghèo lắm. Tôi có thể đi viết thuê dễ kiếm tiền nhưng sẽ mất dần ý chí và ước vọng cho sự nghiệp Tác phẩm nào tôi có thể viết được và tôi có thể viết hay, thì tôi sẽ làm, còn cái nào chỉ viết để lấy tiền thì dứt khoát tôi sẽ không bao giờ làm!
Với những cống hiến cho nền âm nhạc Việt Nam, nhạc sĩ Nguyễn Tài Tuệ đã được Nhà nước tặng Giải thưởng Nhà nước về Văn học - Nghệ thuật đợt I (2001), Huân chương Lao động hạng Nhì; được trao Huy chương Vì sự nghiệp Âm nhạc Việt Nam và một số giải thưởng của Hội Nhạc sĩ Việt Nam, Bộ Văn hóa - Thông tin (nay là Bộ VHTT&DL).